Uplynulo již deset let od incidentu v Raccoon City a prezident Spojených států se rozhodl odhalit pravdu o tom co se událo, ve víře, že to omezí současné bujení bioteroristických činností. Leon S. Kennedy stojí na straně prezidenta a je jeho osobním přítelem a přeživší z Raccoon City. Ale po bioteroristickými útoku je Leon nucen čelit prezidentovi změněnému k nepoznání a udělat své nejtěžší rozhodnutí. Ve stejné době, Chris Redfield, člen Bioterrorism Security Assessment Alliance přichází do Číny, která je také pod hrozbou bioteroristického útoku. Žádná země není bezpečná před těmito útoky a celou světovou populaci spojuje společný strach, že neexistuje už žádná naděje.
Poprvé v sérii se v Resident Evil 6 spojují oblíbené postavy Leon a Chris, aby čelili této bezprecedentní hrozbě. Připojí se k nim i nové postavy, každá s vlastními jedinečnými perspektivami a zapojením do tohoto neúprosného dramatického hororového zážitku odehrávajícího se v globálním měřítku.
